Resumo em linguagem simples
A Doença de Refsum é um erro inato do metabolismo que acumula ácido fitânico nos tecidos e destrói a retina silenciosamente. Entenda a fisiopatologia, os sinais oculares, o diagnóstico e o único tratamento capaz de estabilizar a doença.
Uma doença que leva décadas para ser diagnosticada
Imagine um paciente que chega ao consultório com queixa de dificuldade para enxergar à noite desde os 20 anos. Ao longo dos anos, foi diagnosticado com retinose pigmentar isolada, recebeu suplementação de vitamina A e foi orientado a retornar anualmente. Décadas depois, um painel genético revela algo inesperado: o gene PHYH com duas mutações patogênicas. O diagnóstico real era Doença de Refsum — e a causa da cegueira era, em parte, tratável com uma mudança na alimentação.
Esse cenário não é fictício. Em 2025, pesquisadores da Universidade de Edimburgo relataram o caso de um paciente que levou 40 anos para receber o diagnóstico correto de Doença de Refsum. A demora não é exceção — é a regra. Trata-se de uma das doenças mais subdiagnosticadas da oftalmologia, com prevalência estimada em menos de 1 caso por 10 milhões de habitantes, segundo o NIH.
Na Drudi e Almeida Oftalmologia, o Dr. Fernando Drudi e a Dra. Priscilla Almeida acompanham pacientes com distrofias retinianas hereditárias e conhecem bem o desafio do diagnóstico diferencial nesse grupo. Este artigo reúne o que há de mais atual na literatura científica sobre a Doença de Refsum, com base em publicações do PubMed, NIH StatPearls e IOVS.
O que é a Doença de Refsum?
A Doença de Refsum — também chamada de Síndrome de Refsum ou Doença de Refsum do Adulto — é um erro inato do metabolismo peroxissomal de herança autossômica recessiva. Foi descrita pela primeira vez em 1946 pelo neurologista norueguês Sigvald Refsum, que identificou a tétrade clínica clássica: retinite pigmentosa, neuropatia periférica, ataxia cerebelar e aumento de proteínas no líquido cefalorraquidiano.
A causa molecular foi elucidada décadas depois: uma deficiência na enzima fitanoil-CoA hidroxilase (PhyH), codificada pelo gene PHYH (cromossomo 10p13). Essa enzima catalisa o primeiro passo da α-oxidação peroxissomal do ácido fitânico — um ácido graxo de cadeia ramificada presente exclusivamente em alimentos de origem animal. Uma minoria dos casos é causada por mutações no gene PEX7, que codifica a proteína transportadora da PhyH para dentro dos peroxissomos.
Sem a enzima funcional, o ácido fitânico (ácido 3,7,11,15-tetrametilhexadecanoico) não é metabolizado e acumula-se progressivamente em tecidos adiposos, nervosos, cardíacos e na retina, causando dano celular irreversível.
Por que o ácido fitânico destrói a retina?
O ácido fitânico é um ácido graxo de cadeia ramificada que não pode ser metabolizado pela β-oxidação convencional — necessita da α-oxidação peroxissomal para ser degradado. Em indivíduos saudáveis, essa via funciona normalmente e os níveis plasmáticos de ácido fitânico permanecem abaixo de 0,3% do total de ácidos graxos.
Na Doença de Refsum, o bloqueio metabólico leva ao acúmulo progressivo de ácido fitânico nos tecidos. Na retina, o ácido fitânico se incorpora às membranas dos fotorreceptores e do epitélio pigmentar da retina (EPR), comprometendo a integridade estrutural das células e desencadeando apoptose. O resultado clínico é indistinguível da retinose pigmentar isolada: depósitos de pigmento em espícula óssea, atenuação vascular, palidez do disco óptico e perda progressiva do campo visual.
Um dado importante para a prática clínica: estudos com tomografia de coerência óptica (OCT) em pacientes com Doença de Refsum mostram preservação relativa da zona elipsoide na região macular nas fases iniciais, o que pode ser um sinal de que a intervenção dietética precoce ainda pode preservar a visão central.
Manifestações clínicas: muito além dos olhos
A Doença de Refsum é uma doença sistêmica. Embora as manifestações oculares sejam frequentemente as primeiras a aparecer, o quadro clínico completo envolve múltiplos órgãos e sistemas. O início dos sintomas ocorre tipicamente entre a segunda e a terceira décadas de vida.
| Sistema | Manifestação | Frequência |
|---|---|---|
| Ocular | Retinite pigmentosa (cegueira noturna, visão em túnel) | 100% dos casos |
| Ocular | Anosmia (perda do olfato) | Muito frequente |
| Ocular | Catarata, miose, atrofia de íris | Frequente |
| Neurológico | Neuropatia periférica (fraqueza, parestesias) | Muito frequente |
| Neurológico | Ataxia cerebelar (marcha instável) | Frequente |
| Auditivo | Surdez neurossensorial | Frequente |
| Cardíaco | Cardiomiopatia, arritmias (potencialmente fatais) | Presente |
| Cutâneo | Ictiose (pele escamosa) | Variável |
| Esquelético | Encurtamento de metacarpos e metatarsos | Variável |
Um dado que merece atenção especial: a anosmia — perda do olfato — é um sinal precoce da Doença de Refsum que frequentemente passa despercebido tanto pelo paciente quanto pelo médico. Em um paciente jovem com cegueira noturna progressiva e perda do olfato, a Doença de Refsum deve sempre ser investigada.
As complicações cardíacas representam o maior risco de mortalidade. A cardiomiopatia e as arritmias associadas ao acúmulo de ácido fitânico no miocárdio podem ser fatais, especialmente em situações de jejum prolongado — que mobiliza os estoques de gordura e libera ácido fitânico acumulado para a circulação, elevando abruptamente os níveis plasmáticos.
Como diagnosticar a Doença de Refsum
O diagnóstico da Doença de Refsum é laboratorial e genético. O exame de referência é a dosagem de ácido fitânico plasmático: valores acima de 200 µmol/L (normal: <10 µmol/L) são altamente sugestivos. No entanto, uma armadilha diagnóstica importante foi descrita em 2024 por Varela et al. no IOVS: pacientes com a variante PHYH:c.678+5G>T podem apresentar ácido fitânico normal ou apenas levemente elevado, configurando uma forma atenuada da doença que pode ser facilmente confundida com retinose pigmentar isolada.
O algoritmo diagnóstico recomendado inclui:
- Suspeita clínica: retinose pigmentar + qualquer sinal sistêmico (anosmia, ataxia, neuropatia, surdez)
- Dosagem de ácido fitânico plasmático — em jejum de 12 horas
- Painel genético de distrofias retinianas (NGS) — inclui os genes PHYH e PEX7
- Avaliação oftalmológica completa: ERG, OCT, campo visual, fundoscopia
- Avaliação multidisciplinar: neurologia, cardiologia, audiologia
O diagnóstico diferencial mais importante é com a retinose pigmentar isolada — que não tem causa metabólica tratável. Outras condições a considerar incluem a Síndrome de Usher (retinose pigmentar + surdez), a Síndrome de Bardet-Biedl e a Síndrome de Kearns-Sayre.
Tratamento: a dieta que pode mudar o curso da doença
A Doença de Refsum é uma das raras condições em que uma intervenção dietética pode estabilizar ou reverter manifestações neurológicas. O pilar do tratamento é a restrição rigorosa de ácido fitânico na alimentação.
O ácido fitânico é encontrado exclusivamente em alimentos de origem animal — especificamente em ruminantes e peixes gordurosos. Os alimentos a serem eliminados ou drasticamente reduzidos incluem laticínios integrais (manteiga, queijo, leite integral, creme de leite), carnes de ruminantes (boi, carneiro, cabra, veado), peixes gordurosos (atum, salmão, bacalhau, arenque, sardinha, cavala) e algas e produtos derivados.
Uma advertência crítica para a prática clínica: o jejum prolongado e a perda de peso rápida são contraindicados nesses pacientes. A mobilização das reservas de gordura libera o ácido fitânico armazenado no tecido adiposo para a circulação, podendo elevar abruptamente os níveis plasmáticos e precipitar arritmias cardíacas potencialmente fatais. A dieta deve ser hipocalórica de forma gradual e sempre supervisionada por nutricionista experiente.
Em casos com níveis muito elevados de ácido fitânico ou em situações de descompensação aguda, a plasmaférese ou lipidoaférese pode ser utilizada para reduzir rapidamente os níveis plasmáticos.
Quanto às manifestações oculares, a realidade é que a retinite pigmentosa da Doença de Refsum geralmente não regride com o tratamento dietético — mas pode ser estabilizada. Os sintomas neurológicos (neuropatia, ataxia) respondem melhor à restrição dietética, especialmente quando iniciada precocemente.
O futuro: terapia gênica em pesquisa
A terapia gênica para a Doença de Refsum está em fase de pesquisa. A estratégia envolve a entrega de uma cópia funcional do gene PHYH por meio de vetores virais adeno-associados (AAV), com o objetivo de restaurar a atividade da fitanoil-CoA hidroxilase nos tecidos afetados. Embora ainda distante da aplicação clínica, o avanço das terapias gênicas para distrofias retinianas — como o Luxturna para mutações no gene RPE65 — abre perspectivas promissoras para doenças metabólicas peroxissomais como a Doença de Refsum.
Mensagem para o paciente e para o médico
A Doença de Refsum é rara, mas não é invisível. O diagnóstico tardio — frequentemente décadas após o início dos sintomas — representa uma oportunidade perdida de intervenção precoce. Para o oftalmologista, a mensagem é clara: todo paciente com retinose pigmentar e qualquer sinal sistêmico associado (anosmia, ataxia, neuropatia, surdez, ictiose) deve ser investigado para causas metabólicas, incluindo a dosagem de ácido fitânico e o painel genético de distrofias retinianas.
Para o paciente, a mensagem é de esperança cautelosa: diferentemente da maioria das formas de retinose pigmentar, a Doença de Refsum tem uma causa identificável e parcialmente tratável. Com diagnóstico precoce, dieta adequada e acompanhamento multidisciplinar, é possível estabilizar a progressão da doença e preservar a qualidade de vida.
Na Drudi e Almeida Oftalmologia, o Instituto da Retina oferece avaliação especializada para pacientes com distrofias retinianas hereditárias, incluindo eletrorretinograma (ERG), OCT de alta resolução, campo visual computadorizado e aconselhamento genético. Se você ou um familiar apresenta cegueira noturna progressiva, agende uma consulta com nossos especialistas.
Referências científicas
- Kumar R, Hodis B, De Jesus O. Refsum Disease. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Apr 20. PMID: 32965824.
- Varela MD, et al. PHYH c.678+5G>T Leads to In-Frame Exon Skipping and Is Associated With Attenuated Refsum Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(2):24. doi:10.1167/iovs.23-38808.
- Truong P, et al. Forty-year odyssey to Refsum disease diagnosis. Clin Exp Optom. 2025;108(1):45-50. doi:10.1080/08164622.2024.2401509.
- Janáky M, et al. Syndromic Retinitis Pigmentosa: A Narrative Review. J Clin Med. 2025;14(1):7. PMC11755594.
- Dilated cardiomyopathy revealing Refsum disease: a case report. J Med Case Rep. 2024;18:789. doi:10.1186/s13256-024-04789-5.
Aviso importante: Este conteúdo tem caráter exclusivamente educativo e informativo. Não substitui a consulta, o diagnóstico ou o tratamento por um médico oftalmologista. Em caso de sintomas ou dúvidas sobre sua saúde ocular, procure atendimento médico especializado.
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